Pathologies cardiaques, anomalies de flux sanguin et hémostase

Équipe 2 – INSERM U1011 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

L’équipe “Pathologies cardiaques, anomalies de flux sanguin et hémostase” étudie les principales voies impliquées dans le développement de la calcification des valves cardiaques et celles mises en jeu en cas d’altérations du flux sanguin et leurs conséquences sur l’hémostase et le risque de saignement ou de thrombose. Ces travaux ont pour objectif principal d’identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques d’intérêt dans les pathologies cardiovasculaires. La stratégie de recherche repose sur 3 programmes principaux 1) L’étude de nouvelles voies impliquées dans la différenciation des cellules valvulaires vers un phénotype pathologique et de l’intérêt de moduler ces voies via notamment les récepteurs nucléaires pour ralentir la calcification de la valve aortique et la dégénérescence des prothèses valvulaires. 2) L’étude des conséquences des perturbations d’écoulement du flux sanguin dues à des anomalies cardiaques sur les cellules circulantes et les protéines impliquées dans l’hémostase. 3) La qualification du facteur von Willebrand, protéine multimérique qui joue un rôle clé dans l’hémostase, comme marqueur biologique du flux sanguin et l’étude de son rôle dans la survenue d’hémorragies.

Pour réaliser ces travaux, l’unité a réuni une équipe de recherche multidisciplinaire qui comprend des hématologues, spécialistes de l’hémostase, des maladies thrombotiques et hémorragiques, des cellules vasculaires et circulantes (leucocytes, plaquettes) et des cardiologues et chirurgiens cardiaques, spécialistes des valvulopathies, des maladies cardiaques et de l’implantation de dispositifs cardiaques (remplacement valvulaire aortique percutané (TAVI), dispositifs mécaniques d’assistance circulatoire, ..). Outre les interactions au sein de l’UMR1011, l’équipe travaille en étroite collaboration avec le CHU de Lille, le Centre National de Référence de la Maladie de Willebrand et d’autres laboratoires nationaux et internationaux (Belgique, Canada, etc.).

Actualités

L’équipe a constitué au fil des années une biobanque unique de tissus et de cellules de valves aortiques humaines grâce à une précieuse collaboration avec le CHU de Lille, en particulier le service de chirurgie cardiaque et l’European Homograft Bank à Bruxelles (pour collecter des valves normales). Cette banque permet de réaliser des travaux de recherche innovants et pertinents dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques d’intérêt pour réduire la calcification des valves natives ou des bioprothèse. En 2018, un financement de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) a été obtenu pour financer ces travaux (projet RETINAV) qui d’ores et déjà nous ont permis de déposer un brevet (InsermTransfert).
Les chercheurs ont également identifié les mécanismes d’altérations du facteur Willebrand dans les pathologies cardiaques associées à des forces de cisaillement élevées tels que la sténose valvulaire aortique. Sur la base de ces résultats, l’équipe a apporté les preuves que les changements de profil multimérique du facteur Willebrand pouvaient être utilisés comme outil biologique pour évaluer les anomalies du flux sanguin et que le facteur Willebrand fonctionnait comme un marqueur dynamique des changements du flux sanguin. Elle a également démontré grâce à une étude de grande envergure, multicentrique, l’utilité de ce marqueur en pratique clinique (Van Belle, JACC, 2016, Van Belle, JACC, 2019).
Le savoir-faire, les modèles qu’ont développés les chercheurs (modèles animaux présentant des forces de cisaillement élevés à pulsatilité contrôlée et prototypes de boucles circulatoires ex-vivo) et les différentes cohortes de patients ont été à la base de collaborations avec des industriels développant des pompes utilisées dans l’insuffisance cardiaque visant à préserver l’hémostase et le facteur Willebrand pour limiter les complications hémorragiques (Carmat, Abiomed, CorWave), des tests biologiques pour identifier les patients à haut risque hémorragique (Stago, Siemens, Sebia) et des traitements des hémorragies associées aux altérations du facteur Willebrand (syndrome de Willebrand acquis) (Shire, LFB).
S. Susen a été nommée en 2017 coordinatrice nationale du Centre de Référence de la Maladie de Willebrand (CRMW). Cette reconnaissance a permis de renforcer les liens entre l’équipe de recherche et l’ensemble des acteurs français qui travaillent sur la maladie de Willebrand (équipes cliniques et de recherche).
L’équipe a obtenu une bourse PHRC-N pour l’essai PHAM (Prévention des hémorragies après implantation d’un support circulatoire mécanique). Cette étude a également été soutenue par le Laboratoire Français du fractionnement et des biotechnologies (LFB).
L’équipe a été classée numéro 1 (sur 52 propositions) par le jury international de l’appel à projet national « Recherche Hospitalo-Universitaire en santé » (RHU) et obtenu un financement en 2017 (proposition WillAssistHeart; 17-RHUS-0011) afin de développer des outils de diagnostic et des nouveaux traitements ciblant la dégradation du facteur Willebrand. Le consortium réuni par le groupe qui coordonne ce projet est composé de membres de l’équipe, de membres de l’unité Inserm U1176 et de 2 partenaires industriels (Stago et LFB).
L’équipe a aussi obtenu une subvention du PHRC-N 2017 pour l’étude WITAVI-Real, essai national multicentrique visant à évaluer en vie réelle l’impact du suivi du facteur Willebrand par mesure du PFA lors du remplacement valvulaire aortique par transcathéter (TAVI).
En 2018, en association avec l’industriel Corwave, l’équipe a obtenu un financement de BpiFrance dans le cadre de l’appel à projet PSPC (« programme de soutien aux pôles de compétitivité») pour réaliser le projet CALYPSO dont l’objectif est de développer un « dispositif d’assistance ventriculaire gauche connecté respectant la physiologie du patient dans le cadre d’un projet de soins optimisé ».

Projets transversaux

Collaboration : D Smadja, Inserm UMR1140, R Jashari, European Homograft Bank

Collaboration : P Lenting, Inserm U1176; JP Collet, Ican; P Leprince, Pitié-Salpétrière; A Barakaht, LadHyx; CorWave , Stago, Abiomed (Industrials); S De Meyer, KU-Leuven, Belgium; E Gardiner, Australian National University, Canberra, Australia

Collaboration : JP Collet, UPMC; O Morel, Inserm UMR1260; S De Meyer, KU-Leuven, Belgium; P Généreux, USA

Membres

Sophie Susen

Professeur de médecine

sophie.susen@inserm.fr

Eric VAN BELLE

PU-PH, co-responsable de groupe

Delphine CORSEAUX

MCU

Annabelle DUPONT

PU-PH

Nathalie HENNUYER

CR Institut Pasteur de Lille

Emmanuelle JEANPIERRE

Francis JUTHIER

PU-PH

Gilles LEMESLE

PU-PH

Antoine RAUCH

MCU-PH

Emmanuel ROBIN

MCU-PH

Natacha ROUSSE

Madjid TAGZIRT

MCU

Flavien VINCENT

AHU

André VINCENTELLI

PU-PH

Christophe ZAWADZKI

Mickael ROSA

Post-doc

Richard RUEZ

Post-doc