UMR Canther CNRS 9020 – Inserm S 1277 – Université de Lille – CHU de Lille – Institut Pasteur de Lille
Notre équipe est composée de Chercheurs, Enseignants-chercheurs, Cliniciens, Ingénieurs et Techniciens joignant leur expertise et leurs ressources pour déveloper des programmes de recherche fondamentale et translationnelle. L’équipe s’intéresse à l’impact des deux principales formes de vieillissement cellulaire (la sénescence et la fibrose) sur l’initiation du cancer, ainsi que sur sa récidive après traitement.
Dans ce contexte, les objectifs de l’équipe sont (1) de décrypter les interrelations entre les mécanismes moléculaires conduisant à la sénescence cellulaire et à la fibrose, (2) d’analyser leurs liens avec les mécanismes de tumorigenèse dans le contexte du vieillissement, (3) de comprendre en quoi et comment la sénescence et la fibrose induites par les thérapies anti-cancéreuses pourraient contribuer à la résistance aux traitements, à la dormance tumorale et à la récidive de la pathologie et (4) de rechercher de nouvelles molécules à effet séno-fibrolytique qui pourraient éliminer les cellules sénescentes et/ou fibrotiques pour diminuer leurs impacts.
Actualités
- Notre projet en collaboration avec le groupe de Réjane Paumelle (U1011 – EGID), financé par le CPER « Centre Translationnel de Recherche sur le Longévité » a donné lieu à une première publication en Décembre 2020 (Deleye et al. (2020). J Biol Chem. 295:17310).
- Le projet concerne la stéatohépatite non alcoholique (NASH), une forme d’atteinte hépatique grave pouvant mener à la cirrhose puis au carcinome hépatocellulaire. Il est bien établi que l’avancement en âge augmente le risque de NASH. Jusqu’à present les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents n’étaient pas bien connus. Notre hypothèse était que la sénescence cellulaire, caractérisée par l’expression de p16INK4a, pourrait être un médiateur du développement de la maladie. Nous avons montré que la surexpression de p16 induit l’accumulation de triglycerides et augmente le nombre des goutelettes lipidiques dans les hépatocytes, mais sans induction concomittante de sénescence.
- Les résultats de Christelle Cauffiez, Nicolas Pottier et François Glowacki concernant la néphrotoxicité du Cadmium ont été publiés en Avril 2020 dans International Journal of Toxicology (Lemaire J et al. Int J Toxicol. 2020 Mar/Apr;39(2):103-114). Dans ce travail, nous avons montré qu’exposer des cellules rénales en culture au Cadmium induisait l’apoptose, associée à des changements morphologiques, une surexpression de marqueurs de souffrance rénale et une inflammation. L’exposition au Cadmium induisait aussi la surexpression de 38 miRNAs, la plupart étant connus pour réguler des gènes codant des protéines anti-oxydantes, des protéines de l’inflammation et des protéines impliquées dans l’apoptose.
- Amélie Decourcelle a soutenu sa thèse de doctorat le 11 décembre 2020. Le contexte général de son travail, réalisé sous la direction de Vanessa Dehennaut, concernait la connexion entre la nutrition, les modification épigénétiques et le cancer colorectal. Amélie Decourcelle a travaillé plus précisément sur la régulation de UNC5A, un récepteur à dépendance impliqué dans l’apoptose, par l’épienzyme EZH2, elle-même régulée par O-GlucNacylation, une modification post-traductionnelle sensible au stress nutritif. Son travail a donné lieu à 3 publications qu’elle signe en premier auteur : Cancers 2020, Biochem Biophys Res Commun. 2020; Front Endocrinol 2019.
Projets transversaux
Impact et régulation de la sénescence des cellules épithéliales intestinales durant la cicatrisation de l’intestin (2017-2018, Corinne Abbadie, en collaboration avec Mathias Chamaillard, U 1003). Au cours du vieillissement, les cellules qui constituent nos organes perdent leur capacité à se diviser, augmentent leurs sécrétions de molécules pro-inflammatoires et perdent la capacité à réparer les dommages à l’ADN. Ainsi, les cellules sénescentes contribuent au développement de la plupart des pathologies associées à l’âge. Dans l’intestin, la capacité de réparer les blessures décroit avec l’âge, conduisant potentiellement au développement de maladies chroniques inflammatoires et de cancer colorectal. Dans ce projet, nous avons évalué le rôle de deux nouveaux acteurs potentiels de la cicatrisation intestinale, NLRP6 et CSNK2.
Rôle de CDKN2A/p16INK4a dans le métabolisme lipidique et la sénescence hépatocytaire : impact sur le développement de la NASH durant le vieillissement (2017-2018, Réjane Paumelle (UMR1011) en collaboration avec Albin Pourtier). La maladie du foie la plus fréquente, affectant environ 1/3 de la population est la stéatohépatite non alcoolique (NAFLD). Cette pathologie est caractérisée par une accumulation dans les hepatocytes de lipids (stéatose). Elle peut évoluer en cirrhose puis en carcinoma hépatocellulaire. A ce jour, aucun traitement efficace n’est disponible; seuls un changement d’habitudes nutritionnelles ou une chirurgie bariatrique sont proposés. La prévalence de la NASH dans la population générale augmente avec l’âge. Dans ce projet, nous avons analysé le rôle de p16, un inducteur majeur de sénescence dans les hépatocytes, dans la survenue et la progression de la pathologie.
Rôle de la voie UPR dans la fibrose associée à l’âge (2018-2019, Olivier Pluquet, en collaboration avec Nicolas Pottier). Le vieillissement représente un risque majeur de développer une fibrose pulmonaire. Peu de choses sont connues sur les mécanismes moléculaires conduisant au développement de la fibrose au cours du vieillissement, notamment le rôle joué par la sénescence cellulaire. Dans ce projet, nous avons étudié les interrelations entre sénescence et fibrose.
Rôle de FAT10 dans la sénescence hépatocytaire : impact sur le développement de la NASH (2020-2021, Réjane Paumelle (U1011) en collaboration avec Albin Pourtier. Ce projet concerne à nouveau la stéatohépatite nonalcoholique (NASH). La sénescence cellulaire pourrait être un médiateur du développement de cette pathologie. Nous avons montré que les hépatocytes sénescents surexpriment FAT10. Notre projet a pour objectif de determiner le rôle joué par FAT10 dans la sénescence hépatocytaire en lien avec les altérations métaboliques survenant lors du développement de la stéatose.
Membres
Cynthia VAN DER HAUWAERT
Ingénieure, CHU Lille
Edmone DEWAELES
Ingénieure, Univ Lille
Nathalie MARTIN
Ingénieure, CNRS
Ingrid LOISON
Assistante ingénieure, CNRS
Clémentine DE SCHUTTER
Technicienne, IPL
Elise SROUR
Ingénieure, CNRS (CDD)
Erwan GOY
Doctorant
Julie LEMAIRE
Doctorante
Sandy FELLAH
Doctorante
Joelle GIROUD
Doctorante
Romain LARRUE
Doctorant
Mots-clés
Contact d'équipe
Publications
Trends Biochem Sci. 2020 May;45(5):371-374. doi: 10.1016/j.tibs.2020.02.005. Epub 2020 Mar 4. PMID: 32311331.
Unfolded Protein Response (UPR) Controls Major Senescence Hallmarks.
Int J Toxicol. 2020 Mar/Apr;39(2):103-114. doi: 10.1177/1091581819899039. Epub 2020 Jan 14. PMID: 31934807.
Cadmium-Induced Renal Cell Toxicity Is Associated With MicroRNA Deregulation.
Am J Respir Crit Care Med. 2019 Jul 15;200(2):184-198. doi: 10.1164/rccm.201807-1237OC. PMID: 30964696.
The Long Noncoding RNA DNM3OS Is a Reservoir of FibromiRs with Major Functions in Lung Fibroblast Response to TGF-β and Pulmonary Fibrosis.
Int J Mol Sci. 2019 Apr 23;20(8):1977. doi: 10.3390/ijms20081977. PMID: 31018516; PMCID: PMC6515288.
Non-Coding RNAs as New Therapeutic Targets in the Context of Renal Fibrosis.
Cancer Lett. 2019 Oct 28;463:50-58. doi: 10.1016/j.canlet.2019.08.004. Epub 2019 Aug 9. PMID: 31404612.
