Foie et cœur : les liaisons dangereuses

La recherche a un rôle prépondérant dans la découverte de nouveaux traitements de la stéatopathie non-alcoolique ou NASH et des maladies cardiovasculaires. A l’Institut Pasteur de Lille, les équipes de recherche du Pr Bart Staels étudient les mécanismes à l’origine des altérations du métabolisme des lipides et du glucose, et du système immunitaire survenant dans les pathologies comme NASH et le diabète de type 2 ainsi que ses complications cardiovasculaires associées (athérosclérose, insuffisance cardiaque, valvulopathies). Le but ultime est d’identifier de nouvelles cibles, des stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour prévenir et traiter ces pathologies.

Comment précisément la NAFLD peut augmenter le risque d’insuffisance cardiaque

Si l’obésité et le diabète, on le sait, augmentent considérablement le risque d’insuffisance et d’arythmie cardiaque, les patients atteints de NASH sont les plus à risque de développer des complications hépatiques et cardiaques. Des données épidémiologiques montrent en effet que les pathologies métaboliques hépatiques représentent un facteur de risque accru pour le développement d’accidents cardiaques non ischémiques, c’est-à-dire hors infarctus.

Deux équipes de recherche lilloises dirigées par David Dombrowicz et Bart Staels au sein de l’unité « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète » (UMR 1011 – EGID, Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille, CHU de Lille) ont pu identifier des populations de cellules immunes spécifiques dans la stéatopathie non-alcoolique. Il s’agit d’une sous-population de cellules dendritiques (cDC) et les lymphocytes T cytotoxiques (CD8). Ces travaux ont été publiés dans Nature Metabolism (Haas et al. 2019).

Parallèlement, des études préliminaires, menées avec le cardiologue David Montaigne, ont permis de démontrer une association entre la présence de cellules immunes, dans un type précis de pathologie cardiaque (la fibrillation auriculaire) survenant de manière post-opératoire. Il a été observé qu’un patient sur 7 ayant subi une chirurgie des valves aortiques développe de la fibrillation atriale post-opératoire et augmente le risque d’événement cardiovasculaire majeur à long terme. Un article paru récemment dans un journal de cardiologie (Ninni et al. JACC 2023) décrit une augmentation de certaines populations de cellules immunes, en particulier des monocytes et macrophages inflammatoires, due à une altération de l’hématopoïèse⁽²⁾ (hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé ou CHIP), qui préexistait avant l’opération et qui pourrait contribuer à la fibrillation auriculaire.

Cependant les mécanismes expliquant le lien entre le développement de la NASH et le risque accru d’insuffisance cardiaque sont encore méconnus.

Zoom sur le projet ANR LivImmCar (Régulation hépatique du remodelage cardiaque via le système immunitaire. Promoteur B. Staels. Partenaires D. Dombrowicz et D. Montaigne) avec le Dr David Dombrowicz.

Sur la base de ces résultats obtenus séparément en immuno-hépatologie et immuno-cardiologie, les chercheurs ont initié un projet de recherche visant à démontrer le rôle d’intermédiaire fonctionnel du système immunitaire entre la dysfonction hépatique présente dans le NASH et la pathologie cardiaque.

Ce projet transversal, qui combine à la fois des technologies de biologie moléculaire et cellulaire modernes (analyse transcriptomique sur cellules uniques scRNA-seq et snRNAseq, cytométrie de masse), des modèles précliniques et une étude clinique, a pour objectif de tester l’hypothèse formulée sur base des résultats préliminaires déjà obtenus. Il comporte en premier lieu une partie expérimentale in vivo visant à définir le rôle de la NASH dans le développement de la pathologie cardiaque, à caractériser les altérations des cellules immunes dans la pathologie cardiaque induite par la NASH, et à déterminer le rôle fonctionnel des cellules immunitaires identifiées dans la pathologie cardiaque. La deuxième partie validera chez des patients les résultats obtenus en étudiant plus particulièrement la population cellulaire identifiée dans le modèle expérimental et en corrélant les altérations de cette population immunitaire avec le statut métabolique, en particulier hépatique, des patients et avec la survenue de fibrillation auriculaire post-opératoire et les événements cardiovasculaires adverses à plus long terme.

L’originalité de ce projet transversal, résultant de la combinaison d’expertises, réunies au sein de l’U1011, dans les domaines du métabolisme de la cardiologie et de l’immunologie, réside dans la complexité du mécanisme étudié.

Si les chercheurs parviennent à démontrer que fonctionnellement un type cellulaire immune particulier est responsable chez certains patients d’une fibrillation atriale post-opératoire, il serait conceptuellement possible de développer une méthode thérapeutique ciblant cette population spécifiquement avant l’intervention chez les patients à risque car présentant des altérations immunitaires.

* Le Dr David Dombrowicz, immunologiste, Directeur de recherche Inserm (U1011 – B. Staels) travaille avec son équipe sur l’immuno-metabolisme et le système immuno-inflammatoire afin de comprendre la façon dont le système immunitaire contribue au développement des maladies métaboliques dont la NASH et à leurs complications cardiovasculaires et, à l’inverse, comment des altérations métaboliques affectent le système immunitaire.

⁽²⁾ Hématopoïèse : Ensemble des mécanismes qui assurent la production continue et régulière des différentes cellules sanguines. Chez l’homme, l’hématopoïèse est assurée par la moelle osseuse