Glycation : de l’inflammation au vieillissement

L’inflammaging, contraction des termes “inflammation” et “aging”, correspond à un état d’inflammation de bas grade, diffus dans l’organisme, évoluant à bas bruit, sans foyer inflammatoire manifeste. Cette inflammation systémique constitue le substrat commun à la plupart des maladies chroniques liées au vieillissement (maladies d’Alzheimer, Parkinson, athérosclérose, maladies cardiovasculaires, DMLA, diabète de type II, ostéoporose, cancer…). L’inflammaging augmente non seulement la morbidité et la mortalité, mais impacte également fortement la qualité de vie des patients. Par conséquent, l’identification des processus biologiques permettant de le maîtriser est essentielle pour permettre à la population de « mieux vieillir ». Les objectifs du projet sont de concevoir, sélectionner, développer et tester (in vitro/in vivo) des antagonistes de RAGE pour évaluer le rôle global de RAGE dans l’inflammaging.

Les produits avancés de glycation (AGE) sont impliqués dans les maladies liées à l’âge. Les AGE dont la carboxyméthyl-lysine (CML) se retrouvent à des niveaux élevés dans de nombreux aliments transformés. L’exposition aux AGE dès la période périnatale et tout au long de la vie soulève des questions de santé, notamment leur participation à l’inflammation chronique à bas bruit, à l’inflammaging et aux troubles associés au vieillissement.

L’objectif de ce projet collaboratif est de comprendre par quels mécanismes biologiques une telle exposition à la CML favoriserait cette inflammation et la survenue de maladies chroniques. L’originalité de l’étude est d’identifier par une approche pluridisciplinaire les mécanismes à l’origine des effets délétères de la CML et de tester des antagonistes qui bloqueront la réponse cellulaire induite par la reconnaissance de la CML par RAGE, le récepteur aux AGE.

La stratégie consistera à utiliser des souris transgéniques, C. elegans et des modèles cellulaires pour élucider plus en détail les mécanismes par lesquels la CML agit in vivo (l’axe CML–RAGE), et à développer un médicament anti-inflammaging.

Le spectre clinique des patients touchés par la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19) va d’asymptomatique à une défaillance multiviscérale nécessitant une admission en unité de soins intensifs et réanimation (ICU). Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques est un préalable à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. En outre, l’identification de marqueurs précoces et prédictifs de l’évolution des patients permettrait de les orienter vers la meilleure unité de soins et d’éviter une surcharge des ICU. Le projet MIMETIC identifiera de nouveaux marqueurs mitochondriaux et métaboliques prédictifs de l’évolution des patients, permettant d’optimiser leur prise en charge et de désengorger les ICU.

Grâce au MIMETIC, les équipes espèrent identifier des paramètres métaboliques et mitochondriaux qui donneront une meilleure compréhension de la physiopathologie, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de trouver de nouveaux biomarqueurs qui permettront une prise en charge optimisée des patients souffrant de COVID-19.